Panus rudis Foto: Rui Chen, Yan-Long Yang
La investigación de la biosíntesis de panepoxidona, una sustancia clave para la investigación biomédica, en basidiomicetos ha revelado una nueva enzima como catalizador clave. Los resultados de los investigadores del Leibniz-HKI, la Universidad Friedrich Schiller de Jena y el Clúster de Excelencia Balance of the Microverse se han publicado en la revista Angewandte Chemie International Edition.
El panus rojizo, científicamente llamado Panus rudis, es un hongo de la familia de los poros del tallo. Es uno de los primeros colonizadores de madera caducifolia muerta, prefiere lugares soleados y puede sobrevivir periodos secos prolongados sin sufrir daños. Sin embargo, algo más lo hace interesante para la industria farmacéutica: produce panepoxidona, que pertenece a la familia de las epoxiciclohexenonas (ECH). Estas sustancias naturales son conocidas por su bioactividad. La panepoxidona se utiliza en la investigación biomédica para interrumpir las vías de señalización celular que intervienen en la inflamación. Además, estudios con panepoxidona han demostrado un efecto antitumoral contra diversas células de cáncer de mama, así como efectos antimicrobianos.
Panus rojizo decodificado
La síntesis química de los ECH es difícil, por lo que es necesario recurrir a la biosíntesis de las sustancias. Sin embargo, si bien las enzimas responsables de la síntesis de ECH en bacterias y hongos tubulares (ascomicetos) ya se conocen, esto no se conocía previamente en el caso de los basidiomicetos. «Aunque sabemos que los organismos producen aproximadamente las mismas sustancias activas, no podemos asumir que lo hagan de la misma manera», explica Dirk Hoffmeister, profesor de Microbiología Farmacéutica en la Universidad de Jena y jefe de grupo en el Leibniz-HKI.
El profesor Yan-Long Yang, primer autor del estudio, llegó a la Universidad de Jena procedente de la Universidad de Lanzhou (China) gracias a una beca de investigación Humboldt. Junto con el equipo de Dirk Hoffmeister, investigó con más detalle la biosíntesis de la panepoxidona y descubrió la enzima PanH.
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Múltiples caminos hacia el mismo resultado
La PanH, una enzima del grupo del citocromo P450, cataliza la epoxidación selectiva de ciclohexenonas, una enzima difícil de lograr mediante síntesis química, pero esencial para la eficacia de las sustancias. «La colaboración con Yan-Long Yang fue muy productiva. El intercambio de conocimientos y metodología funcionó muy bien en ambas direcciones y ambas partes lograron avances significativos», informa Hoffmeister con satisfacción. El resultado confirma la suposición de que no todas las sustancias activas similares deben ser producidas por los organismos de la misma manera. De hecho, la epoxidación de ECH en basidiomicetos se desarrolló en paralelo con la de bacterias y ascomicetos y utiliza enzimas diferentes.
Una enzima como multitalento
«La siguiente pregunta que se planteó Yang fue si la enzima también puede llevar a cabo esta reacción con otras moléculas», informa Hoffmeister. «Y este es el aspecto realmente relevante del estudio: si se le administran sustratos que no se producen de forma natural en la célula, la epoxidación suele ocurrir de todos modos, por lo que la enzima funciona de forma bastante inespecífica». Al variar la cadena lateral de los sustratos, el equipo pudo producir una pequeña biblioteca de sustancias. «Esto nos permitió demostrar que la enzima es un catalizador útil y versátil con importancia biotecnológica». La epoxidación consiste en la inserción de un átomo de oxígeno en una molécula, y dado que los átomos de oxígeno individuales son bastante reactivos, este es un gran desafío que debe superarse mediante el estudio de cómo lo hace la naturaleza. Esto resulta especialmente interesante, ya que muchos productos farmacéuticos contienen oxígeno.
«El objetivo a largo plazo es utilizar esta enzima para producir una biblioteca más grande de sustancias y probarlas para detectar actividades mejoradas y más específicas con la esperanza de encontrar una aplicación farmacéutica», concluye Hoffmeister.
Publicación original
Yang YL, Zhou M, Yang L, Gressler M, Rassbach J, Wurlitzer JM, Zeng Y, Gao K, Hoffmeister D. (2023) Una P450-monooxigenasa de hongo permite la síntesis biocatalítica regio- y estereoselectiva de epoxiciclohexenonas. Angew Chem Int Ed 62(49) e202313817, doi: 10.1002/anie.202313817.
